Ορμονικές αλλαγές στο Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (PCOS)

Στο PCOS συμμετέχουν ταυτόχρονα ο υποθάλαμος, η υπόφυση, οι ωοθήκες, τα επινεφρίδια, το πάγκρεας, το ήπαρ, ο λιπώδης ιστός αλλά και το γαστρεντερικό σύστημα. Αυτός είναι και ο λόγος που δύο γυναίκες με PCOS μπορεί να παρουσιάζουν εντελώς διαφορετικά συμπτώματα και διαφορετικό ορμονικό προφίλ.

Τα κυριότερα χαρακτηριστικά του συνδρόμου είναι:

• αυξημένα ανδρογόνα,

• διαταραχές ωορρηξίας,

• ακανόνιστος εμμηνορρυσιακός κύκλος,

• πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών ή αυξημένη AMH σε κατάλληλα επιλεγμένες περιπτώσεις,

• ινσουλινοαντίσταση,

• αυξημένος κίνδυνος παχυσαρκίας και μεταβολικών διαταραχών.

Η ινσουλίνη και η ινσουλινοαντίσταση

Η αυξημένη ινσουλίνη:

• διεγείρει τα κύτταρα της θήκης των ωοθηκών και αυξάνει την παραγωγή ανδρογόνων,

• ενισχύει τη δράση της LH στην ωοθήκη,

• μειώνει την παραγωγή της SHBG από το ήπαρ.

Η SHBG δεσμεύει την τεστοστερόνη στο αίμα. Όταν μειώνεται, αυξάνεται η ελεύθερη και βιολογικά δραστική τεστοστερόνη.

 

GnRH, LH και FSH

Στο PCOS παρατηρείται συχνά αυξημένη συχνότητα των παλμών της GnRH. Αυτό ευνοεί περισσότερο την έκκριση της LH σε σχέση με την FSH.

Η αυξημένη LH διεγείρει τα κύτταρα της θήκης των ωοθηκών και αυξάνει την παραγωγή ανδρογόνων.

Η FSH, αντίθετα, μπορεί να παραμένει φυσιολογική ή σχετικά χαμηλή για τις ανάγκες της ωοθυλακικής ανάπτυξης.

Το αποτέλεσμα είναι ότι πολλά μικρά ωοθυλάκια ξεκινούν να αναπτύσσονται αλλά κανένα δεν καταφέρνει εύκολα να εξελιχθεί σε κυρίαρχο ωοθυλάκιο.

Αυτό οδηγεί στη χαρακτηριστική διακοπή της ωοθυλακικής ωρίμανσης και στην ανωοθυλακιορρηξία.

Τι ισχύει για τον λόγο LH/FSH;

Στο παρελθόν δινόταν μεγάλη σημασία στον αυξημένο λόγο LH/FSH.

Σήμερα γνωρίζουμε ότι ο λόγος αυτός δεν αποτελεί διαγνωστικό κριτήριο του PCOS.

Μπορεί να είναι αυξημένος σε ορισμένες γυναίκες και φυσιολογικός σε άλλες. Επηρεάζεται από το σωματικό βάρος, τον φαινότυπο του συνδρόμου και τη χρονική στιγμή του κύκλου.

Επομένως, μία αυξημένη τιμή LH/FSH από μόνη της δεν αρκεί για τη διάγνωση.

Ανδρογόνα: η βασική ορμονική διαταραχή

Ο υπερανδρογονισμός αποτελεί ένα από τα κεντρικά χαρακτηριστικά του PCOS.

Μπορεί να διαπιστωθούν αυξημένες τιμές:

• ολικής τεστοστερόνης,

• ελεύθερης τεστοστερόνης,

• ανδροστενεδιόνης,

• και σε ορισμένες περιπτώσεις DHEAS.

Η αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων προέρχεται κυρίως από τις ωοθήκες, αλλά σε ορισμένες γυναίκες συμμετέχουν σημαντικά και τα επινεφρίδια.

Τα νέα ανδρογόνα: 11-oxygenated androgens

Τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί ιδιαίτερα το ενδιαφέρον για μία νέα κατηγορία ανδρογόνων, τα 11-οξυγονωμένα ανδρογόνα.

Σε αυτά ανήκουν, μεταξύ άλλων:

• 11β-hydroxyandrostenedione,

• 11-ketoandrostenedione,

• 11β-hydroxytestosterone,

• 11-ketotestosterone.

Η 11-ketotestosterone παρουσιάζει σημαντική ανδρογονική δράση.

Νεότερες μελέτες δείχνουν ότι αυτά τα στεροειδή μπορεί να αποτελούν σημαντικό τμήμα του συνολικού φορτίου ανδρογόνων σε γυναίκες με PCOS.

Η παρουσία τους ενισχύει την άποψη ότι σε αρκετές περιπτώσεις στο σύνδρομο δεν συμμετέχει μόνο η ωοθήκη αλλά και η επινεφριδιακή στεροειδογένεση.

Προς το παρόν, ωστόσο, η μέτρησή τους δεν αποτελεί εξέταση ρουτίνας.

SHBG: ένας σημαντικός αλλά συχνά παραγνωρισμένος παράγοντας

Η Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG) παράγεται κυρίως από το ήπαρ και δεσμεύει την τεστοστερόνη στο αίμα.

Στο PCOS η SHBG συχνά μειώνεται, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχουν:

• υπερινσουλιναιμία,

• παχυσαρκία,

• λιπώδης διήθηση του ήπατος.

Όταν η SHBG μειώνεται, αυξάνεται η ελεύθερη τεστοστερόνη.

Για τον λόγο αυτό μία γυναίκα μπορεί να έχει σχετικά φυσιολογική ολική τεστοστερόνη, αλλά ταυτόχρονα αυξημένη βιολογικά ενεργή τεστοστερόνη.

AMH: πολύ περισσότερο από ένας δείκτης ωοθηκικού αποθέματος

Η Anti-Müllerian Hormone (AMH) παράγεται από τα κοκκιώδη κύτταρα των μικρών ωοθυλακίων.

Στο PCOS είναι συχνά αυξημένη επειδή υπάρχει μεγάλος αριθμός μικρών αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων.

Τα τελευταία χρόνια όμως γίνεται όλο και πιο σαφές ότι η AMH πιθανόν να μην είναι απλώς ένας δείκτης.

Μπορεί να συμμετέχει ενεργά στη διαταραχή της ωοθυλακικής ανάπτυξης, μειώνοντας την ευαισθησία των ωοθυλακίων στην FSH και επηρεάζοντας την παραγωγή οιστρογόνων.

Υπάρχουν επίσης ερευνητικά δεδομένα που υποδεικνύουν ότι η AMH μπορεί να επηρεάζει και τη λειτουργία του υποθαλάμου και της GnRH.

Έτσι μπορεί να δημιουργείται ένας ακόμη φαύλος κύκλος:

Πολλά μικρά ωοθυλάκια → αυξημένη AMH → δυσκολότερη ωρίμανση ωοθυλακίου → περισσότερα μικρά ωοθυλάκια.

Οι σύγχρονες διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες επιτρέπουν πλέον τη χρήση της AMH σε συγκεκριμένες ενήλικες γυναίκες ως εναλλακτικό τρόπο τεκμηρίωσης της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών.

Η AMH, όμως, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από μόνη της ως “τεστ για PCOS”.

Οιστρογόνα: δεν είναι απαραίτητα χαμηλά

Μία συχνή παρανόηση είναι ότι στο PCOS υπάρχουν χαμηλά οιστρογόνα.

Στην πραγματικότητα αυτό συνήθως δεν ισχύει.

Σε γυναίκες με χρόνια ανωοθυλακιορρηξία μπορεί να υπάρχει συνεχής οιστρογονική παραγωγή χωρίς τη φυσιολογική κυκλική εναλλαγή των ορμονών.

Επιπλέον, στον λιπώδη ιστό γίνεται μετατροπή ανδρογόνων σε οιστρογόνα, ιδιαίτερα σε οιστρόνη.

Επομένως, σε αρκετές γυναίκες υπάρχει παρατεταμένη οιστρογονική επίδραση χωρίς την απαραίτητη προγεστερονική αντιρρόπηση.

Προγεστερόνη και ανωοθυλακιορρηξία

Η προγεστερόνη αυξάνεται φυσιολογικά μετά την ωορρηξία, όταν σχηματίζεται το ωχρό σωμάτιο.

Στις γυναίκες με PCOS που δεν έχουν συστηματικά ωορρηξία, αυτή η φυσιολογική αύξηση δεν συμβαίνει.

Έτσι υπάρχει χρόνια ή διαλείπουσα έλλειψη της φυσιολογικής προγεστερονικής δράσης.

Αυτό έχει δύο σημαντικές συνέπειες.

Πρώτον, η μειωμένη προγεστερονική επίδραση στον υποθάλαμο μπορεί να συμβάλλει στη διατήρηση της αυξημένης συχνότητας των παλμών GnRH και LH.

Δεύτερον, στο ενδομήτριο μπορεί να υπάρχει παρατεταμένη οιστρογονική διέγερση χωρίς επαρκή προστατευτική δράση της προγεστερόνης.

Για τον λόγο αυτό η μακροχρόνια αμηνόρροια ή ο πολύ αραιός κύκλος δεν πρέπει να αγνοούνται.

Kisspeptin: ο σύνδεσμος με τον υποθάλαμο

Η kisspeptin είναι ένα νευροπεπτίδιο που διεγείρει έντονα τους νευρώνες της GnRH.

Τα τελευταία χρόνια μελετάται ως πιθανός σημαντικός παράγοντας στο PCOS.

Σε αρκετές μελέτες έχουν βρεθεί αυξημένες συγκεντρώσεις kisspeptin σε γυναίκες με PCOS, αν και τα αποτελέσματα δεν είναι απολύτως ομοιόμορφα.

Η kisspeptin ενδέχεται να συμβάλλει στην αυξημένη δραστηριότητα του άξονα:

Kisspeptin → GnRH → LH → ανδρογόνα.

Προς το παρόν, όμως, η μέτρησή της έχει κυρίως ερευνητικό χαρακτήρα.

Αυξητική ορμόνη και IGF-1

Ο άξονας Growth Hormone – IGF-1 παρουσιάζει επίσης μεταβολές σε ορισμένες γυναίκες με PCOS.

Έχει παρατηρηθεί μειωμένη αυθόρμητη έκκριση αυξητικής ορμόνης, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχει παχυσαρκία.

Η ερμηνεία όμως είναι δύσκολη, επειδή και η ίδια η παχυσαρκία μειώνει σημαντικά την έκκριση της αυξητικής ορμόνης.

Οι μεταβολές αυτές μπορεί να επηρεάζουν:

• τη λιπόλυση,

• τη σύσταση του σώματος,

• την ινσουλινοευαισθησία.

Δεν χρησιμοποιούνται όμως στη διάγνωση του PCOS.

Λεπτίνη και αντίσταση στη λεπτίνη

Η λεπτίνη παράγεται κυρίως από τον λιπώδη ιστό και μεταφέρει στον εγκέφαλο πληροφορίες σχετικά με τα ενεργειακά αποθέματα του οργανισμού.

Σε γυναίκες με PCOS και ιδιαίτερα σε όσες έχουν παχυσαρκία, οι συγκεντρώσεις της είναι συχνά αυξημένες.

Το πρόβλημα όμως δεν είναι απαραίτητα η έλλειψη λεπτίνης αλλά η μειωμένη ανταπόκριση του οργανισμού σε αυτήν.

Αυτό ονομάζεται αντίσταση στη λεπτίνη.

Έτσι, παρά τις υψηλές τιμές της, το κεντρικό νευρικό σύστημα μπορεί να μην αντιλαμβάνεται αποτελεσματικά το σήμα κορεσμού.

Adiponectin

Η adiponectin αποτελεί μία ορμόνη του λιπώδους ιστού με ευεργετικές επιδράσεις στην ευαισθησία στην ινσουλίνη και στον μεταβολισμό.

Στο PCOS έχουν συχνά παρατηρηθεί χαμηλότερες τιμές, ιδιαίτερα σε γυναίκες με:

• σπλαχνική παχυσαρκία,

• σοβαρότερη ινσουλινοαντίσταση,

• μεταβολικό σύνδρομο.

Η μείωσή της πιθανόν να συμβάλλει περαιτέρω στη μεταβολική δυσλειτουργία.

Ghrelin

Η ghrelin παράγεται κυρίως από το στομάχι και συμμετέχει στη ρύθμιση:

• της πείνας,

• της πρόσληψης τροφής,

• της έκκρισης αυξητικής ορμόνης,

• της ενεργειακής ισορροπίας.

Στο PCOS έχουν παρατηρηθεί διαταραχές τόσο στις βασικές συγκεντρώσεις της όσο και στη φυσιολογική μεταγευματική απόκρισή της.

Ωστόσο, τα δεδομένα της βιβλιογραφίας είναι αντικρουόμενα.

Δεν είναι επομένως σωστό να λέμε ότι «η ghrelin είναι πάντα αυξημένη στο PCOS».

Πιθανότερα υπάρχει δυσρύθμιση του συστήματος της ghrelin, η οποία διαφέρει ανάλογα με το σωματικό βάρος και τον βαθμό ινσουλινοαντίστασης.

LEAP-2

Το LEAP-2 (Liver-Expressed Antimicrobial Peptide-2) είναι ένα σχετικά πρόσφατα μελετημένο πεπτίδιο που λειτουργεί ως φυσικός ανταγωνιστής του υποδοχέα της ghrelin.

Ο άξονας ghrelin–LEAP-2 φαίνεται να συμμετέχει στη ρύθμιση της όρεξης και του ενεργειακού μεταβολισμού.

Στο PCOS υπάρχουν ενδιαφέροντα αλλά ακόμη περιορισμένα δεδομένα.

Οι μελέτες δεν συμφωνούν απόλυτα ως προς το αν οι συγκεντρώσεις LEAP-2 είναι αυξημένες ή μειωμένες.

Για τον λόγο αυτό παραμένει προς το παρόν ερευνητικός δείκτης.

Asprosin

Η asprosin είναι μία σχετικά πρόσφατα αναγνωρισμένη ορμόνη που παράγεται κυρίως από τον λευκό λιπώδη ιστό.

Αυξάνει την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ και φαίνεται επίσης να ασκεί ορεξιογόνο δράση στον εγκέφαλο.

Αρκετές νεότερες μελέτες έχουν δείξει αυξημένες συγκεντρώσεις asprosin σε γυναίκες με PCOS.

Έχουν επίσης καταγραφεί συσχετίσεις με:

• την ινσουλινοαντίσταση,

• το BMI,

• την υπερινσουλιναιμία,

• τα ανδρογόνα.

Η asprosin αποτελεί έναν από τους ενδιαφέροντες νέους ερευνητικούς στόχους στην προσπάθεια καλύτερης κατανόησης της μεταβολικής πλευράς του PCOS.

Δεν αποτελεί όμως ακόμη εξέταση που χρησιμοποιείται στην καθημερινή κλινική πράξη.

Subfatin – Meteorin-like protein

Η subfatin, γνωστή και ως Meteorin-like protein, είναι ακόμη μία adipokine που έχει συσχετιστεί με τον ενεργειακό μεταβολισμό και την ευαισθησία στην ινσουλίνη.

Οι μέχρι σήμερα μελέτες στο PCOS είναι σχετικά μικρές και τα αποτελέσματά τους δεν είναι σταθερά.

Επομένως δεν μπορούμε ακόμη να της αποδώσουμε καθιερωμένο ρόλο στην παθοφυσιολογία ή στη διάγνωση του συνδρόμου.

GLP-1 και PCOS

Το GLP-1 αποτελεί μία εντερική ορμόνη που συμμετέχει στη ρύθμιση της γλυκόζης και της όρεξης.

Αυξάνει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης, μειώνει τη γλυκαγόνη, καθυστερεί τη γαστρική κένωση και αυξάνει το αίσθημα κορεσμού.

Ο άξονας GLP-1 έχει αποκτήσει μεγάλο κλινικό ενδιαφέρον στο PCOS λόγω της χρήσης των αγωνιστών των υποδοχέων GLP-1 στη θεραπεία της παχυσαρκίας.

Σε γυναίκες με PCOS και αυξημένο σωματικό βάρος, οι θεραπείες αυτές μπορούν να οδηγήσουν σε σημαντική:

• απώλεια βάρους,

• μείωση της περιμέτρου μέσης,

• βελτίωση της ινσουλινοαντίστασης,

• συνολική βελτίωση του μεταβολικού προφίλ.

Η επίδρασή τους στα ανδρογόνα, στην ωορρηξία και στη γονιμότητα παραμένει περισσότερο μεταβλητή και συνεχίζει να μελετάται.

Το PCOS είναι ένα δίκτυο φαύλων κύκλων

Η σύγχρονη παθοφυσιολογία του PCOS μπορεί να γίνει καλύτερα κατανοητή αν το δούμε ως ένα σύνολο αλληλοτροφοδοτούμενων μηχανισμών.

Μεταβολικός κύκλος

Ινσουλινοαντίσταση → υπερινσουλιναιμία → αυξημένα ανδρογόνα → μειωμένη SHBG → περισσότερη ελεύθερη τεστοστερόνη → επιδείνωση της μεταβολικής δυσλειτουργίας.

Νευροενδοκρινικός κύκλος

Αυξημένη GnRH → αυξημένη LH → μεγαλύτερη παραγωγή ανδρογόνων → περαιτέρω διαταραχή της φυσιολογικής ορμονικής ανάδρασης.

Ωοθηκικός κύκλος

Διακοπή ωοθυλακικής ωρίμανσης → περισσότερα μικρά ωοθυλάκια → αυξημένη AMH → μικρότερη ευαισθησία στην FSH → περαιτέρω διαταραχή της ωοθυλακικής ανάπτυξης.

Ποιες ορμονικές εξετάσεις έχουν πραγματική κλινική αξία;

Δεν χρειάζεται να μετράμε όλες τις ορμόνες που αναφέρονται στη σύγχρονη βιβλιογραφία.

Στην καθημερινή κλινική πράξη, ανάλογα με την περίπτωση, μπορεί να αξιολογηθούν:

• ολική τεστοστερόνη,

• ελεύθερη τεστοστερόνη ή υπολογισμός της,

• SHBG,

• ανδροστενεδιόνη,

• DHEAS,

• AMH σε επιλεγμένες περιπτώσεις.

Παράλληλα πρέπει πάντοτε να αποκλείονται άλλες παθήσεις που μπορούν να προκαλέσουν παρόμοια εικόνα.

Για τον λόγο αυτό συχνά εξετάζονται:

• TSH,

• προλακτίνη,

• 17-OH προγεστερόνη,

ενώ σε γυναίκες με κατάλληλα κλινικά χαρακτηριστικά μπορεί να απαιτηθεί περαιτέρω έλεγχος για σύνδρομο Cushing ή ανδρογονοπαραγωγικό όγκο.

Οι εξετάσεις για kisspeptin, ghrelin, LEAP-2, asprosin, subfatin ή 11-oxygenated androgens παραμένουν προς το παρόν κυρίως ερευνητικές.

Συμπέρασμα

Το Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών δεν είναι απλώς μία πάθηση των ωοθηκών.

Είναι ένα σύνθετο αναπαραγωγικό, μεταβολικό και νευροενδοκρινικό σύνδρομο, στο οποίο αλληλεπιδρούν πολλές ορμόνες και πολλά διαφορετικά όργανα.

Στον πυρήνα του βρίσκονται κυρίως:

ο υπερανδρογονισμός, η ινσουλινοαντίσταση, η υπερινσουλιναιμία, η διαταραχή του άξονα GnRH–LH και η διαταραγμένη ωοθυλακική ανάπτυξη.

Γύρω από αυτούς τους βασικούς μηχανισμούς φαίνεται να συμμετέχουν και νεότεροι ορμονικοί παράγοντες, όπως η AMH, η kisspeptin, η ghrelin, το LEAP-2, η asprosin και διάφορες adipokines.

Η μεγάλη ετερογένεια του PCOS εξηγεί γιατί δεν υπάρχει μία και μοναδική ορμονική εικόνα που να χαρακτηρίζει όλες τις γυναίκες.