Η ινσουλίνη φυσιολογικά βοηθά τη γλυκόζη να εισέλθει στα κύτταρα. Όταν υπάρχει αντίσταση:

• Τα κύτταρα δεν προσλαμβάνουν επαρκώς τη γλυκόζη
• Το πάγκρεας αυξάνει την παραγωγή ινσουλίνης → υπερινσουλιναιμία
• Με τον χρόνο μπορεί να εξαντληθούν τα β-κύτταρα του παγκρέατος → προδιαβήτης ή διαβήτης τύπου 2

❌ Τι συμβαίνει στην Αντίσταση στην Ινσουλίνη:

Η ινσουλίνη εκκρίνεται φυσιολογικά αλλά:

• Οι υποδοχείς της ινσουλίνης στα κύτταρα δεν ανταποκρίνονται επαρκώς
• Το σήμα μεταφοράς εντός του κυττάρου είναι εξασθενημένο
• Οι GLUT4 μεταφορείς είτε δεν ενεργοποιούνται επαρκώς είτε παραμένουν ενδοκυτταρικά
• Άρα η γλυκόζη παραμένει στο αίμα → υπεργλυκαιμία

Το σώμα προσπαθεί να αντισταθμίσει αυτή την αδυναμία με:

• Αυξημένη έκκριση ινσουλίνης → υπερινσουλιναιμία
• Αυτή η κατάσταση μπορεί να διατηρηθεί για χρόνια μέχρι να εξαντληθούν τα β-κύτταρα → διαβήτης τύπου 2

Μοριακός μηχανισμός της αντίστασης στην ινσουλίνη, δηλαδή τι ακριβώς πάει στραβά "μέσα" στο κύτταρο όταν αναπτύσσεται αυτή η παθολογική κατάσταση.

Φυσιολογική δράση ινσουλίνης στο κύτταρο (σήμανση - insulin signaling)

1. 1.   Η ινσουλίνη προσδένεται στον ινσουλινικό υποδοχέα (Insulin Receptor, IR), που είναι ένας υποδοχέας με δραστικότητα τυροσινικής κινάσης (tyrosine kinase receptor) στην κυτταρική μεμβράνη.
2. 2.   Αυτό ενεργοποιεί φωσφορυλίωση του υποδοχέα (σε θέσεις τυροσίνης) → ενεργοποιεί το IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1)
3. 3.   Το IRS-1 ενεργοποιεί την ενδοκυτταρική οδό PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) → Akt (Protein kinase B)
4. 4.   Το Akt οδηγεί:

• Στην έξοδο των GLUT4 μεταφορέων γλυκόζης στην κυτταρική μεμβράνη → πρόσληψη γλυκόζης
• Στη σύνθεση γλυκογόνου (μέσω GSK3 αναστολής)
• Στην αναστολή της λιπόλυσης και της γλυκονεογένεσης

❌ Τι πάει στραβά στην Αντίσταση στην Ινσουλίνη:

1. Αναστολή IRS-1 μέσω φλεγμονής

• Αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα, TNF-α, IL-6 και CRP → ενεργοποιούν την οδό JNK και IKKβ
• Αυτά φωσφορυλιώνουν το IRS-1 σε σερίνη (Ser) αντί για τυροσίνη → αδρανοποίηση
• Έτσι διακόπτεται η σηματοδότηση προς PI3K → μηδενική GLUT4 ενεργοποίηση

2. Μειωμένη μετακίνηση GLUT4

• Αν η PI3K → Akt οδός δεν ενεργοποιηθεί, οι GLUT4 παραμένουν στο ενδοκύτταρο και δεν φτάνουν στην κυτταρική μεμβράνη → δεν εισέρχεται γλυκόζη

3. Ηπατική αντίσταση

• Το ήπαρ παράγει ανεξέλεγκτα γλυκόζη μέσω γλυκονεογένεσης, γιατί η ινσουλίνη δεν καταστέλλει τη FOXO1 (που ρυθμίζει την PEPCK και G6Pase)

4. Αυξημένη λιπόλυση στα λιποκύτταρα

• Η ινσουλίνη δεν αναστέλλει σωστά την HSL (hormone-sensitive lipase) → απελευθερώνονται FFA → επιδείνωση ηπατικής αντίστασης και φλεγμονής

5. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία

• Σε πολλούς ασθενείς, παρατηρείται μειωμένη μιτοχονδριακή βιογένεση → λιγότερη οξείδωση των λιπαρών → αυξάνεται ενδοκυττάριο λίπος → lipotoxicity

Αποτέλεσμα:

• Χαμηλή πρόσληψη γλυκόζης στα κύτταρα
• Υπεργλυκαιμία
• Υπερινσουλιναιμία
• Συνεχής ενεργοποίηση του παγκρέατος
• Με τον χρόνο: β-κυτταρική εξάντληση → ΣΔ τύπου 2

Σημείωση:

Η αντίσταση στην ινσουλίνη δεν είναι μόνο πρόβλημα της ινσουλίνης. Είναι συνδυασμός φλεγμονής, λιποτοξικότητας, διαταραχών σηματοδότησης και μεταβολικής αστάθειας.